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骨発達：HIF-1αは軟骨細胞におけるコラーゲンの合成と修飾を代謝レベルで制御する
Nature 565, 7740 doi: 10.1038/s41586-019-0874-3
軟骨内骨化は脊椎動物の骨形成における重要な過程であり、成長板の軟骨細胞が正しく機能することに強く依存している。これらの細胞の増殖は長軸方向の骨成長を決定し、沈着した軟骨基質が将来の骨形成の足場となる。しかし、これら2つのエネルギー依存的な同化過程は、無血管性環境内で行われる。加えて、拡大中の成長板の中心部は低酸素状態になり、未知の細胞内因性機構による軟骨細胞の生存には、低酸素誘導性の転写因子HIF-1αの局所的活性化が必須である。成長板の他の領域でもHIF-1αシグナル伝達の制限の要求があるのかどうか、そして軟骨細胞の代謝が細胞機能を制御するのかどうかは不明である。今回我々は、軟骨細胞でのHIF-1αシグナル伝達の長期化は、細胞の生体エネルギー機構と生合成を妨げることにより骨格異形成を引き起こすことを明らかにする。グルコース酸化の低下によるエネルギー不足は増殖を制限し、UPR（unfolded protein response）を活性化し、コラーゲン合成を低下させる。しかし、グルタミンフラックスの上昇はα-ケトグルタル酸レベルを引き上げ、それが次にコラーゲンのプロリンとリシンのヒドロキシ化を増加させる。この代謝的調節によるコラーゲン修飾は、軟骨基質のプロテアーゼ分解に対する抵抗性を高めるため、骨量が増加する。従って、不適切なHIF-1αシグナル伝達は、コラーゲンの過剰修飾に起因する骨格異形成をもたらし、こうした影響は、がんや繊維症などの細胞外マトリックスが関わる他の疾患にも関連している可能性がある。
