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構造生物学：K2P2.1（TREK-1）活性化剤複合体により明らかになった隠れた選択性フィルター結合部位
Nature 547, 7663 doi: 10.1038/nature22988
多様式の制御を受ける熱機械受容2ポアドメインカリウム（K2P）チャネルであるTREKサブファミリーは、神経細胞の興奮性を制御する「リーク（漏洩）」電流を発生し、脂質や熱、機械的伸張に反応し、痛みや温度感覚、麻酔反応に影響を与える。これらの二量体電位依存性イオンチャネル（VGIC）スーパーファミリーのメンバーは、サブユニット当たり2つのポア形成領域を含む特有のトポロジーを示す。他のカリウムチャネルとは対照的に、K2Pチャネルは主な開閉部位として選択性フィルター「C型」ゲートを用いている。研究の最近の進展にもかかわらず、K2Pチャネルの薬理学的特性はよく知られていないため、反応機構や生物学的性質に関する研究が制限されている。今回我々は、選択性フィルターの裏側でドメイン間界面の動きを制限する分子くさびとして作用してC型ゲートを直接活性化する、一群の低分子TREK活性化剤について報告する。K2P2.1（別名TREK-1）のみの結晶構造、またK2P2.1（TREK-1）とK2P10.1（TREK-2）の2種類の選択的活性化剤、すなわちN-アリールスルホンアミドのML335、チオフェンカルボキサミドのML402とK2P2.1との共結晶構造から、他のイオンチャネルの小分子結合部位とは似ていない、隠れた結合ポケットが明らかになり、機能研究と合わせて、選択性を制御するカチオン–π相互作用が突き止められた。まとめると、今回のデータにより、C型ゲートの「リークモード」を安定化するドラッガブルなK2P部位が明らかになり、K2P選択性フィルターのゲート開閉を示す直接の証拠が示された。
