構造生物学：Gタンパク質と複合体を結成した活性化型GLP-1受容体の低温電子顕微鏡構造

グルカゴン様ペプチド１（GLP-1）は、インスリン分泌や糖質代謝、食欲の調節に重要な役割を担うホルモンである。GLP-1は、クラスBのGタンパク質共役受容体（GPCR）に属するGLP-1受容体（GLP-1R）への結合を介して作用し、GLP-1Rは主として刺激性Gタンパク質G_sを通じてシグナルを伝達する。クラスBのGPCRは重要な治療標的だが、活性化された完全長受容体の構造情報が得られていないことがその作用機構の解明を妨げている。今回我々は、ペプチドにより活性化されたGLP-1R–G_s複合体のニア原子分解能での低温電子顕微鏡構造を報告する。ペプチドは受容体のN末端ドメインと膜貫通コアとの間にしっかり挟まれ、さらに複数の細胞外ループによって安定化されている。膜貫通ドメインのコンホメーションの変化によって、膜貫通ヘリックス6の中央部が鋭く折れ曲がり、それによって細胞内側にある半分が外向きに回転してG_sのRas様ドメインのα5ヘリックスが入るスペースができる。これらの知見によって、ホルモンの結合によるクラスBのGPCRの活性化機構を理解するための構造的枠組みが得られた。

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