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構造生物学：アロステリック調節因子と複合体を形成したヒトGLP-1受容体膜貫通ドメインの構造
Nature 546, 7657 doi: 10.1038/nature22378
グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP-1R）とグルカゴン受容体（GCGR）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）のセクレチン様クラスBファミリーに属していて、インスリンの放出とグルコース恒常性に関して相反する生理的役割を担っている。2型糖尿病の治療にはGLP-1Rの正の調節が必要で、それによってグルコースに依存する様式でグルカゴン分泌が阻害され、インスリン分泌が促進される。今回我々は、ヒトGLP-1Rの膜貫通ドメインについて、PF-06372222とNNC0640という2種類の負のアロステリック調節因子と複合体を形成した状態の結晶構造をそれぞれ2.7 Åおよび3.0 Åの分解能で解いた。これらの構造から、負のアロステリック調節因子の結合ポケットがGLP-1RとGCGRの両方に共通して存在し、その位置は受容体の細胞内側半分に近いヘリックスV–VIIの外側であることが分かった。受容体は、ヘリックスVIの細胞内末端の動きを制約する化合物と結合した不活性なコンホメーションをとっている。ヘリックスVI末端の動きは、クラスA GPCRでは一般に活性化機構と関連している。分子モデル作成と変異導入実験により、アゴニスト活性のある正のアロステリック調節因子も同じ領域を標的としているが、ヘリックスVとVI間の接触面にある別のサブポケットに結合し、これはGタンパク質との共役を増強する細胞内結合部位の形成を促進している可能性がある。
