がん：Notchシグナル伝達によって生じる腫瘍内不均一性が小細胞肺がんを進行させる
Nature 545, 7654 doi: 10.1038/nature22323
Notchシグナル伝達経路は、細胞の運命決定に関わり、状況によって腫瘍を抑制することもあれば、腫瘍を発生させることもある。肺の発生の際には、Notch経路の活性化は、前駆細胞の神経内分泌細胞への分化を阻害する。アグレッシブな肺神経内分泌腫瘍である小細胞肺がんでは、NOTCH遺伝子群の機能喪失変異と、Notchの異所的活性化の抑制的効果から、Notchシグナル伝達が腫瘍抑制性であることが示されている。今回我々は、Notchシグナル伝達が小細胞肺がんにおいて、腫瘍抑制性と腫瘍発生促進性の両方の作用を示し得ることを明らかにする。小細胞肺がんのマウスモデルやヒトの腫瘍でNotch経路を内因的に活性化すると、10～50％の腫瘍細胞で神経内分泌細胞から非神経内分泌細胞への運命の切り替えが起こった。この転換は、部分的には神経内分泌遺伝子の発現を阻害する転写抑制因子Rest（別名Nrsf）の働きによる。Notchの活性化した非神経内分泌型の小細胞肺がん細胞は増殖が遅く、Notchが腫瘍抑制作用を示すことと一致するが、これらの細胞は化学療法に比較的抵抗性でもあり、神経内分泌型の腫瘍細胞に栄養供給を行い、これはNotchの腫瘍促進作用と一致する。重要なことに、前臨床モデルでは、化学療法と併用してNotchを阻害すると、腫瘍の増殖が抑えられて腫瘍の再発が遅くなった。このように、小細胞肺がんはNotchシグナル伝達の活性化によって腫瘍細胞集団の一部に自らの微小環境を作り出しており、これらの細胞の存在は、特定の小細胞肺がん患者に化学療法と併用してNotch経路阻害剤を使用する際に、バイオマーカーとして使用できるかもしれない。
