心血管疾患：内皮のTLR4およびマイクロバイオームは脳海綿状血管腫を促進する

脳海綿状血管腫（CCM）は脳卒中やてんかん発作の原因の1つだが、有効な治療法はまだ存在しない。CCMは、脳の内皮細胞でMEKK3–KLF2/4シグナル伝達を負に調節するアダプター複合体の喪失が原因となって生じるが、この疾患経路の上流の活性化因子はまだ明らかになっていない。今回我々は、内皮のToll様受容体4（TLR4）と腸のマイクロバイオームがCCM形成の重要な促進要因であることを明らかにする。マウスでは、グラム陰性細菌あるいはリポ多糖によってTLR4を活性化するとCCM形成が加速され、TLR4シグナル伝達を遺伝学的あるいは薬理学的に遮断すると形成が防止された。ヒトでは、TLR4遺伝子あるいはその共受容体のCD14をコードする遺伝子の発現を増加させる多型が、CCM病変量の増加と関連していた。無菌マウスはCCM形成が起こりにくく、マウスでは一定期間の抗生物質投与によってCCM感受性が変化し、この変化は恒久的に維持された。これらの結果は、マイクロバイオームと自然免疫シグナル伝達が、脳血管疾患の病因に予想外の役割を持つことを示すだけでなく、その治療戦略も明らかにしている。

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