がん：黒色腫の主要サブタイプのゲノム全体像

皮膚の黒色腫はヨーロッパ系の人種のみでよく見られるがんである一方、体内の表面（粘膜部位）や手足（末端部位）に生じる黒色腫は世界中の全ての人々で見られる。本研究で我々は、皮膚、末端、粘膜の3つの黒色腫サブタイプについて全ゲノム塩基配列を解読し解析した結果について報告する。皮膚黒色腫ではゲノム全体に変異が多く、コード変異および非コード変異の全体像から、紫外線照射に起因する変異誘発の新たなシグネチャーが明らかになった。一方、末端および粘膜の黒色腫では構造変化と原因不明の変異シグネチャーが多くを占めており、これは黒色腫ではこれまでに明らかになっていない特徴である。非コード塩基配列を破壊する頻発性変異により影響を受ける遺伝子の数は、コード塩基配列に対する頻発性変異によるものと同等だった。著しい変異が見られた遺伝子は、皮膚黒色腫ではBRAF、CDKN2A、NRASおよびTP53、末端黒色腫ではBRAF、NRASおよびNF1、そして粘膜黒色腫ではSF3B1だった。中でも最も頻発していた変異はTERTプロモーターに影響するものだったが、これらの変異も、テロメアの代替伸長と相関するATRX変異も、長いテロメア長とは関連していなかった。ほとんどの黒色腫には、潜在的に治療標的となり得る変異があり、それらの多くはMAPキナーゼ経路やホスホイノシトールキナーゼ経路の構成要素だった。黒色腫の全ゲノム解析で得られた変異の全体像は、複数のサブタイプにわたって多様な発がん過程が存在することを明らかにしており、そのいくつかは太陽光への曝露とは無関係で、黒色腫の病因に非コードゲノムが関与している可能性を広げるものである。

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