構造生物学：プロテアーゼ活性化型受容体2のアロステリック調節に関する構造的知見
Nature 545, 7652 doi: 10.1038/nature22309
プロテアーゼ活性化型受容体（PAR）はGタンパク質共役受容体（GPCR）のファミリーの1つを作っている。PARでは、N末端がタンパク質分解によって切断されると、新たに露出したペプチド部分がtethered ligandとなって、膜を貫通している受容体ドメインに結合し、不可逆的な活性化が起こる。こうした活性化によって、炎症シグナルなどの刺激に応答した細胞内カスケード反応が引き起こされる。PARは、がんや炎症のような広範囲にわたる疾病に関係していることが示されている。PARについては薬学分野で盛んに研究が行われてきたが、PARに効率よく結合する小分子アンタゴニストは容易には見つからないことが分かってきている。PARを標的とする唯一の市販薬がボラパクサールで、これはPAR1の選択的アンタゴニストであって血栓症防止に使われており、ボラパクサールと複合体を形成したPAR1の構造は以前に報告されている。PARアイソフォーム間の配列相同性にもかかわらず、PAR2アンタゴニストの発見は難航してきたが、GB88が弱いアンタゴニストであることが報告されている。今回我々は、2つの異なるアンタゴニストおよび阻害抗体と複合体を形成したPAR2の結晶構造を報告する。アンタゴニストのAZ8838は細胞外表面の近くにある完全にふさがれたポケットに結合していた。機能研究とリガンド結合研究により、AZ8838の結合の反応速度が遅いことが分かった。これは、tethered lignadと競合するPAR2アンタゴニストとしては望ましい性質である。アンタゴニストAZ3451は、ヘリックスバンドルから離れた位置にあるアロステリック部位に結合していた。我々はアンタゴニストの結合が受容体の活性化とシグナル伝達に必要な構造再編成を阻害すると考えている。また、阻害抗体の抗原結合フラグメントはPAR2の細胞外表面に結合し、tethered lignadのペプチド結合部位への接近を阻害することが見いだされた。これらの構造は、さまざまな治療に使うための選択的PAR2アンタゴニスト開発の基礎を提供するものである。
