免疫学：ゴーシェ病では補体がグルコシルセラミド蓄積と組織の炎症を引き起こす
Nature 543, 7643 doi: 10.1038/nature21368
ゴーシェ病は、リソソーム酵素のグルコセレブロシダーゼ（GCase）をコードするGBA1の変異によって引き起こされる。GBA1の変異は、脾臓、肝臓、肺、骨髄の自然免疫および適応免疫に関わる多数の細胞でグルコシルセラミド（GC）の大量の蓄積を引き起こし、これが慢性炎症につながることが多い。過剰なGCを組織炎症に結び付ける機構は分かっていない。今回我々は、実験的および臨床的なゴーシェ病で、補体C5aとC5a受容体1（C5aR1）の活性化がGCの蓄積および炎症応答を制御していることを示す。局所および全身での顕著な補体活性化は、GCase欠損マウスで、あるいはGCaseの薬理学的阻害後に起こり、これはGCの貯蔵、組織炎症、炎症性サイトカイン産生に関連していた。GCaseを阻害したマウスは4～5週以内に全て死亡したのに対し、GCaseとC5aR1の両方を欠損するマウス、そしてGCaseとC5aRを薬理学的に阻害した野生型マウスは、これらの有害作用から防御され、結果として生存した。マウスおよびヒトでは、GCase欠損は、補体を活性化するGC特異的IgG自己抗体形成の増強と関連しており、これが補体活性化とC5a産生につながった。その後のC5aR1活性化により、UDP-グルコースセラミドグルコシルトランスフェラーゼの産生が制御され、GCの形成と分解のバランスが変化した。従って、大量のGC貯蔵は補体を活性化するIgG自己抗体を誘導してC5aの産生およびC5aR1活性化の経路を開始させ、それによってゴーシェ病における細胞内GC蓄積、自然免疫細胞および適応免疫細胞の動員と活性化というサイクルが促進される。酵素置換療法や基質合成抑制療法は高価である上に、炎症との関連や、がんやパーキンソン病のリスクの上昇との関連もまだあるため、C5aR1を標的とすることはゴーシェ病や、おそらく他のリソソーム蓄積病治療の選択肢の1つになるかもしれない。
