がん：膵神経内分泌腫瘍ゲノムの全貌

より感度の高い検出法によって膵神経内分泌腫瘍（PanNET）の診断が増えており、これに伴い臨床管理の課題も生じている。今回我々は102例の原発PanNETの全ゲノム塩基配列解読を行い、その発生機序を特徴付けるゲノム事象を明らかにする。本研究では、PanNETで見られる変異シグネチャーについて示す。その中にはDNAグリコシラーゼをコードするMUTYHの不活性化によるG:C > T:A塩基除去修復不全も含まれる。臨床的に散発性のPanNETは、予想以上の割合で生殖系列変異を含み、DNA修復遺伝子のMUTYH、CHEK2、BRCA2でこれまで報告されていない変異も見つかった。MEN1やVHLの変異と合わせると、これらの変異は患者の17％で起こっていた。点突然変異や遺伝子融合などの体細胞変異は、4つの主な経路、すなわちクロマチンリモデリング、DNA損傷修復、mTORシグナル伝達活性化（これまで記述されていないEWSR1遺伝子の融合を含む）およびテロメア維持に関与する遺伝子に多く見られた。加えて、我々の遺伝子発現解析により、低酸素状態やHIFシグナル伝達と関連する腫瘍の亜集団も明らかにされた。

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