がん：膵臓がんの間葉系細胞亜集団の合成脆弱性
Nature 542, 7641 doi: 10.1038/nature21064
悪性新生物は、発がん性シグナル伝達の変化に応じて進化する。進化圧に応じて起こるがん細胞の可塑性は、腫瘍のプログレッションや治療抵抗性獲得の基盤である。本研究で我々は、著しい表現型多様性と形態的不均一性を示す悪性腫瘍である膵管腺がん（PDAC）の、発がん性Krasの条件的発現マウスモデルにおいて、がん細胞可塑性の分子機構および細胞機構を明らかにする。このモデルでは、発がん性Krasシグナル伝達の確率論的な消失と、Kras非依存的な逃避細胞集団（発がん特性を獲得した細胞群）の出現は、脱分化および悪性の生物学的挙動と関連していた。Kras非依存的な逃避細胞のトランスクリプトーム解析および機能解析からは、Smarcb1–Mycネットワークに駆動される間葉系再プログラム化の存在と、MAPKシグナル伝達からの独立性が明らかになった。細胞運命の時限的な擾乱を許容するPDACの体細胞モザイクモデルは、Smarcb1の枯渇がMycネットワークを活性化することを示しており、これが同化作用の切り替えを促して、タンパク質代謝を亢進し、小胞体ストレス誘導性の生存経路の適応活性を高めることが分かった。タンパク質代謝回転の亢進によって、間葉系細胞亜集団は、細胞のタンパク質恒常性装置と小胞体ストレス応答のIRE1-α–MKK4経路における薬理学的および遺伝学的擾乱に対して高い感受性を示すようになる。特に、折りたたみ不全タンパク質応答を障害する併用療法は、マウスモデルおよび患者由来のPDACモデルにおいて悪性の間葉系細胞亜集団の出現を抑制した。これらの分子的および生物学的知見から、PDACの悪性間葉系特性を標的とした有効な治療戦略のための情報が得られる。
