神経免疫学：補体–ミクログリア軸が、ウイルス誘発性記憶障害におけるシナプス喪失を推進する
Nature 534, 7608 doi: 10.1038/nature18283
ウエストナイルウイルス（WNV）の神経浸潤性感染では、生存患者の50％以上で認知機能に慢性の後遺症が見られる。毎年、WNVによる記憶障害が何千例も発生しているが、このような障害の発症機構は解明されていない。病原体に対する自然免疫防御の重要な要素の1つである古典的補体カスケードは、出生後早期の発生過程で起こるミクログリアによるシナプス刈り込み（剪定）に関与する。本論文では、成体の海馬ニューロンへのウイルス感染が引き金となって、補体を介したシナプス前終末の除去が起こることをWNV神経浸潤性疾患マウスモデルで明らかにする。変異タンパク質NS5(E218A)を持つWNVであるWNV-NS5-E218Aを接種すると、ヒトのWNV神経浸潤に似た生存率と認知機能障害を呈するようになる。WNV-NS5-E218A感染から回復したマウス（急性感染後の生存を回復と定義）では、海馬のニューロン喪失や体積減少はないのに、空間学習が阻害され、食作用を有するミクログリアの持続性が低下する。空間学習能が低下したWNV-NS5-E218A感染回復マウスの海馬では、ミクログリアによる補体を介したシナプスのリモデリングを促進する遺伝子の発現が上昇する。WNV神経浸潤性疾患に罹患中は、C1QAが上方制御され、ミクログリア、感染ニューロン、シナプス前終末に局在していた。WNV神経浸潤性疾患により死亡したマウスとヒトの死後標本では、海馬のCA3シナプス前終末が消失しており、マウスの研究では、急性感染の間と回復後にミクログリアがシナプス前終末を貪食することが明らかになった。ミクログリアの少ないマウス（IL-34生産に異常のあるIl34−/−マウス）や補体C3またはC3a受容体に異常のあるマウスは、WNVが誘発するシナプス終末の喪失が起こらなかった。我々の研究は、WNVの誘発する空間記憶障害の新しいマウスモデルを提供し、WNVの神経浸潤性疾患から回復した患者の神経認知障害の原因と考えられる機構を明らかにしている。
