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薬剤開発：ロカグラートはDEADボックスタンパク質eIF4Aを塩基配列選択的な翻訳抑制因子へ変換する
Nature 534, 7608 doi: 10.1038/nature17978
ロカグラミドA（RocA）は、異数性の腫瘍細胞を選択的に死滅させたり、特異的なメッセンジャーRNAの翻訳を抑制したりする一群のタンパク質合成阻害剤の代表である。RocAの標的は、ATP依存性DEADボックスRNAヘリカーゼのeIF4A（eukaryotic initiation factor 4A）であり、eIF4AのメッセンジャーRNA選択性は、それが介在する巻き戻しに強く依存する高度に構造化された5′非翻訳領域を反映したものだと考えられている。しかし、ロカグラートの投与はeIF4A活性の消失を表現型模写しない可能性がある。というのも、これらの薬剤は実際にはeIF4AとRNAの親和性を増加させるからである。今回我々は、5′非翻訳領域の二次構造がRocA選択性の決定要因としてはさほど重要でなく、また、RocAはeIF4Aの利用可能性を低下させることによって翻訳を抑制しているわけではないことを示す。むしろRocAは、in vitroと細胞で、ATP非依存的にeIF4Aをポリプリン配列へ特異的に固定した。この人為的に固定されたeIF4Aは、43Sのスキャンを阻害することで、上流での早期の翻訳開始を誘導し、RocA–eIF4A標的配列を含む転写産物からのタンパク質発現を減少させた。この抗がんリード化合物による選択的な翻訳抑制機構を解明する中で、塩基配列選択的なRNA–タンパク質相互作用を安定化する薬剤の一例が得られた。
