心疾患：Pitx2は心臓傷害後に抗酸化応答を活性化して心臓の修復を促進する

心筋梗塞になると、心筋細胞は十分な自己複製を行えないため、心筋の機能低下や心不全が起こる。多くの脊椎動物とは異なり、哺乳類の心臓が再生能を持つのは新生仔期の一時期のみである。成熟した哺乳類の心臓で初期の修復能を再び活性化させるには、初期の心臓修復を促進する機構についての知識が必要である。今回我々は、確立されたHippo欠損心再生マウスモデルで再生を促進する因子を調べることにより、傷害されたHippo欠損心室ではPitx2の発現が誘導されることを示す。Pitx2欠損新生仔マウスの心臓は心尖部切除後の修復ができなかったが、Pitx2の機能を獲得させた成体マウス心筋細胞は心筋梗塞後に効率的に再生した。ゲノム解析から、Pitx2が電子伝達系の構成要素や活性酸素種のスカベンジャーをコードする遺伝子を活性化することが示された。Pitx2標的遺伝子の一部はHippo経路のエフェクターであるYapと協調的に調節された。さらに、抗酸化応答の調節因子であるNrf2は、Pitx2の発現および細胞内局在を直接調節した。Pitx2が変異型の心筋は活性酸素種のレベルが上昇しているが、抗酸化剤の補充によりPitx2の機能喪失表現型が抑制された。これらの知見から、心臓の修復に不可欠な、組織傷害によって活性化される遺伝的経路が明らかになった。

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