構造生物学：NMDA受容体の活性化とイフェンプロジルによる阻害の機序

N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の生理学的特性は、脳の発達と機能に極めて重要である。NMDA受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体の１つであり、主にGluN1とGluN2サブユニットで形成されるヘテロ四量体として機能する。NMDA受容体の活性化は、リガンド結合ドメイン（LBD）への神経伝達物質アゴニストの結合と、アミノ末端ドメイン（ATD）の構造変化を必要とする。近年、アゴニストおよびアロステリック阻害薬イフェンプロジル結合型のGluN1–GluN2B NMDA受容体の結晶構造から、アロステリックに阻害されたNMDA受容体の状態が示されているが、ATDとLBDがどのような構造変化を経てNMDA受容体のイオンチャネルを活性化するのかは、解明されていなかった。今回我々は、ラットのNMDA受容体にX線結晶構造解析法、単粒子低温電子顕微鏡法および電気生理学的手法を用い、イフェンプロジルの非存在下ではGluN2 ATDの二枚貝構造が開き、それに伴ってGluN1–GluN2 ATDのヘテロ二量体サブユニット間の界面が変化することで、ATDとLBDのサブユニットの配向が変わり、活性型の受容体コンホメーションを形成してイオンチャネルの開閉を制御することを示す。

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