がんゲノミクス：乳がん560例の全ゲノム塩基配列解読で明らかになった体細胞変異の全体像

我々は乳がん560例の全ゲノム塩基配列解読結果を解析し、クローン有利性を与えるドライバー変異および体細胞変異を発生させる変異過程についての理解を深めた。93のタンパク質コードがん遺伝子が推定ドライバー変異を持つことが分かった。非コード領域の一部は高い変異頻度を示したが、大部分はおそらく変異率の上昇を引き起こす特有の構造的特徴を持っており、ドライバー変異を含んでいない。変異シグネチャーの解析をゲノム再編成に拡大したところ、12の塩基置換シグネチャーと6つの再編成シグネチャーが明らかになった。縦列の重複あるいは欠失を特徴とする3つの再編成シグネチャーは、相同組換えを基盤とするDNA修復の異常に関連していると思われる。1つはBRCA1機能不全、もう1つはBRCA1あるいはBRCA2の機能不全に関連しているが、残る1つの原因は分かっていない。エキソン、イントロン、遺伝子間領域の全ての種類の体細胞変異のこのような解析から、がん遺伝子のレパートリーや変異過程の作用が明確になり、また、乳がんの体細胞変異の遺伝的基盤の包括的な説明にさらに近づいたことがはっきりと示された。

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