免疫学：制御性T細胞における段階的なFoxo1活性は自発的な自己免疫から腫瘍免疫を区別する

転写因子Foxp3を発現する制御性T（T_reg）細胞は、免疫学的自己寛容の維持に中心的な役割を担っているが、過剰なT_reg細胞活性は抗腫瘍免疫応答を抑制する。非リンパ組織のT_reg細胞は、二次リンパ器官における静止期T_reg（rT_reg）細胞の表現型と比較して、活性化したT_reg（aT_reg）細胞の表現型を示す。しかし、aT_reg細胞の機能およびその発生が操作できるかどうかについてはほとんど研究されていない。今回我々は、リンパ増殖性疾患のT_reg細胞抑制を促進することが以前に証明されている転写因子Foxo1が、マウスでaT_reg細胞を介した免疫寛容を阻害するという予想外の機能を持つことを示す。aT_reg細胞はrT_reg細胞よりも遅い速度で代謝回転するが、組織で局所的に維持されることはなかった。aT_reg細胞の分化は、Foxo1の発現低下、細胞質局在およびAktによってリン酸化を受ける部位のリン酸化の増強を伴う、Foxo1依存的な遺伝子転写の抑制に関連していた。Akt非感受性Foxo1変異体のT_reg細胞特異的発現は、リンパ器官ホーミング分子の発現低下を防ぎ、非リンパ器官へのT_reg細胞のホーミングを妨げて、CD8⁺ T細胞が仲介する自己免疫疾患を引き起こした。健康な組織由来のT_reg細胞と比較して、腫瘍浸潤T_reg細胞では、Foxo1標的遺伝子の発現が大きく低下していた。Foxo1変異体は、少ない発現量でも腫瘍関連T_reg細胞を除去し、エフェクターCD8⁺ T細胞を活性化させ、自己免疫を起こすことなく腫瘍増殖を抑制するのに十分であった。従って、Foxo1の不活性化は、CD8⁺ T細胞応答の抑制に非常に重要な機能を持つaT_reg細胞の遊走に不可欠であり、T_reg細胞のFoxo1シグナル伝達経路は、腫瘍免疫寛容を選択的に破綻させるように調整できる。

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