免疫学：リン酸化と直鎖状ユビキチンはA20による炎症抑制を誘導する

A20タンパク質をコードするTNFAIP3遺伝子の不活性化は、多発性硬化症、関節リウマチやクローン病などの重篤な炎症性疾患と関連付けられている。しかしながら、炎症性シグナル伝達の減弱にA20が担っている役割については、in vitroやin vivoで得られた知見が矛盾しているために明らかになっていない。今回我々は、A20の卵巣腫瘍（OTU）型脱ユビキチン酵素ドメイン内、もしくはジンクフィンガー4（ZnF4）ユビキチン結合モチーフ内に変異を持つように遺伝子を改変したマウスを使って、このような矛盾について検討した。A20のリン酸化が、OTUドメインによるLys63結合型ポリユビキチン鎖の切断を促進し、またZnF4を介した基質のユビキチン化を増強することが分かった。また、直鎖状ユビキチン化のレベルは、A20欠損細胞が腫瘍壊死因子に応答して細胞死を起こすかどうかに影響している。その機構は、直鎖状ユビキチン鎖がLys63結合型ポリユビキチン鎖という足場の、A20が介在する分解を防いで、TNFR1シグナル伝達複合体の構造を保持するというものである。まとめると、我々の研究は、A20脱ユビキチン酵素活性とユビキチン結合、直鎖状ユビキチン化、細胞内キナーゼが協調して炎症と細胞死を調節する分子機構を明らかにしている。

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