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免疫学：カスパーゼ-11は非古典的インフラマソームシグナル伝達でガスダーミンDを切断する
Nature 526, 7575 doi: 10.1038/nature15541
大腸菌（Escherichia coli）、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）、フレクスナー赤痢菌（Shigella flexneri）、およびBurkholderia thailandensisを含むグラム陰性菌由来の細胞内リポ多糖は、マウスではカスパーゼ-11を活性化し、ピロトーシスによる細胞死、インターロイキン1βのプロセシング、および致死的敗血症性ショックを引き起こす。カスパーゼ-11がこのような下流のシグナル伝達事象を実行する仕組みはほとんど解明されていない。今回我々は、ガスダーミンDがカスパーゼ-11依存的ピロトーシスとインターロイキン1βの成熟に不可欠であることを示す。エチル-N-ニトロソウレアによる変異誘発マウスを用いた順遺伝学的スクリーニングから、Gsdmdと細胞内リポ多糖応答の関連が明らかになった。遺伝子ターゲッティングにより作製されたGsdmd−/−マウス由来マクロファージも、細胞質のリポ多糖あるいはグラム陰性菌によって誘導されるピロトーシスやインターロイキン1β分泌に異常を示した。さらに、Gsdmd−/−マウスは致死量のリポ多糖に抵抗性を示した。機構的には、カスパーゼ-11はガスダーミンDを切断し、その結果として生じたアミノ末端断片が同一細胞内でピロトーシスおよびNLRP3依存的なカスパーゼ-1の活性化の両方を促進する。我々のデータは、ガスダーミンDがカスパーゼ-11の非常に重要な標的であり、グラム陰性菌に対する宿主応答の重要なメディエーターであることを明らかにしている。
