がん：Lgr5+幹細胞のYap依存的再プログラム化は腸の再生とがんを駆動する
Nature 526, 7575 doi: 10.1038/nature15382
腸上皮には顕著な自己複製能があり、この能力は恒常性条件下ではLgr5+腸幹細胞（ISC）でWntシグナル伝達によって駆動される。しかし、損傷後のISC再生の根底にある機構はほとんど解明されていない。Hippoシグナル伝達経路は組織増殖を仲介し、再生に重要である。今回我々は、マウスでHippoの下流の転写エフェクターであるYapが電離放射線への曝露後の腸上皮の回復に重要であることを実証する。YapはWntシグナル伝達とパネート細胞への過剰な分化を抑制することで、一過性にLgr5+ ISCを再プログラム化する一方、細胞生存を促進させ、Egf経路の活性化などの再生プログラムを誘導する。従って、Yap欠損オルガノイドの増殖はEgfrリガンドのエピレグリンによって救済され、我々は間質エピレグリンの非細胞自律的産生がin vivoでのYap欠損を補償する可能性があることを見いだした。さらに、腫瘍発生に再生シグナル伝達が重要な役割を持つことと一致して、Yapの不活化が大腸がんのApcMinマウスモデルの腺腫を消失させること、またYapが駆動するApc−/−オルガノイドの増殖にはYapによる再生プログラムのEgfrモジュールが必要であることが実証された。最後に、in vivoでYapは早期Apc変異型腫瘍開始細胞のプログレッションに必要であり、それらの細胞のパネート細胞への分化を抑制して、再生プログラムとEgfrシグナル伝達を誘導することが分かった。我々の研究から、組織損傷の際には、YapがWntの恒常性プログラムを抑制する一方、Egfrシグナル伝達の活性化などの再生プログラムを誘導することによってLgr5+ ISCを再プログラム化していることが明らかになった。さらに我々の知見はがんのイニシエーションの駆動におけるYap再生経路の重要な役割を明らかにしている。
