構造生物学：見えないほど小さい結晶から得られたα-シヌクレイン毒性コアの構造

タンパク質のα-シヌクレインは、パーキンソン病や他の神経変性病変で見られるニューロン関連凝集体であるレビー小体の主成分である。ヒトα-シヌクレインの11個のアミノ酸残基からなる領域（我々はNACoreと呼んでいる）が、アミロイド形成能や細胞毒性の原因であるらしい。本論文では、このNACoreの結晶について述べる。NACore結晶の大きさは可視光の波長よりも小さいため、光学顕微鏡では見ることができない。この結晶はシンクロトロンX線回折法による構造決定に必要な大きさの数千分の1なので、マイクロ電子回折法を用いて原子レベルの分解能で構造を決定した。1.4 Å分解能で得られた構造から、この方法がこれまで構造未知のタンパク質の構造決定に使えることが実証され、我々の知るかぎりで、これまでに低温電子顕微鏡法で達成された中で最高の分解能が得られた。この構造から、向かい合ったβシート対で構築されているプロトフィブリル（前原繊維）の存在が明らかになった。X線繊維回折パターンから、NACoreは完全長α-シヌクレインの毒性フィブリル（原繊維）に似ていることが示された。このようなNACoreの構造と、もう1つの領域の構造とからは、毒性のある完全長α-シヌクレインフィブリルの規則正しく並んだ部分のほとんどを表すモデルが考えられ、これはα-シヌクレインフィブリルの阻害剤を設計するのに役立つだろう。

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