神経科学：C9orf72遺伝子内のGGGGCC反復配列の伸長は核–細胞質間輸送を妨げる
Nature 525, 7567 doi: 10.1038/nature14974
C9orf72遺伝子の非コード領域にあるGGGGCC（G4C2）反復配列の伸長は、孤発性あるいは家族性の筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症の最もよく見られる原因であるが、発病の基盤は分かっていない。扱いやすい遺伝系でG4C2伸長の影響を解明するために、我々はG4C2をそれぞれ8回、28回、あるいは58回反復する配列を持つ転写産物を発現するトランスジェニックショウジョウバエ系列を作製した。これらの転写産物は、翻訳開始部位（AUG）を持たないが緑色蛍光タンパク質のオープンリーディングフレームを含み、反復配列関連AUG非介在性翻訳（RAN翻訳）を検出できる。このトランスジェニックショウジョウバエでは、C9orf72が関連する疾患の患者に見られるのと同様に、神経組織に遺伝子量と反復長に依存した変性が起こり、ジペプチド反復（DPR）タンパク質のRAN翻訳が見られることが分かった。このモデルを使って大規模な遺伝的不偏スクリーニングを行い、最終的に、18個の遺伝的修飾因子を明らかにした。これらの因子がコードするのは、核膜孔複合体（NPC）の構成要素や核内RNAの搬出と核タンパク質の核内輸送を協調させる装置の構成要素である。このような結果と一致して、伸長したG4C2反復配列を発現する細胞は核膜構造に形態的な異常があることがin vitro、in vivoの両方で明らかになった。さらに、伸長したG4C2反復配列を発現するショウジョウバエ細胞の核で、またC9orf72関連疾患患者由来の誘導多能性幹細胞から得た加齢ニューロンなどの哺乳類細胞でも、RNAの核外輸送のかなりの異常によって核内にRNAが滞留することが判明した。これらの知見により、G4C2反復配列の伸長の主な影響は核膜孔を介した核–細胞質間輸送の障害であることが判明し、神経変性の新しい機構が明らかになった。
