Article
神経科学：C9orf72の反復配列の伸長は核–細胞質間輸送を崩壊させる
Nature 525, 7567 doi: 10.1038/nature14973
C9orf72でのGGGGCC（G4C2）という6塩基反復配列伸長（HRE）は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）の最もよく見られる原因である。最近の研究で、HRE RNAの神経毒性の機能獲得性機構が裏付けられ、また、我々はこれまでに、RanGAP1などのG4C2 RNAと相互作用するタンパク質を明らかにしている。G4C2が30回繰り返される反復配列を発現するショウジョウバエ（Drosophila）での候補遺伝子を用いる遺伝的スクリーニングによって、核–細胞質間輸送の重要な調節因子であるRanGAP（ヒトRanGAP1のショウジョウバエオルソログ）が神経変性の強力な抑制因子であることが明らかになった。タンパク質の核内への輸送の増加、あるいは核外への輸送の抑制も神経変性を抑制する。RanGAPはHRE RNAと物理的に相互作用し、HREを発現するショウジョウバエ、C9orf72 ALS患者に由来する誘導多能性幹細胞から得られたニューロン（iPSC由来ニューロン）、およびC9orf72 ALS患者の脳組織では誤って局在化されていた。このショウジョウバエモデルやC9orf72 iPSC由来ニューロンでは、HRE発現の結果として核内への輸送が障害され、このような障害はHREグアニン四重鎖を標的とする小型分子やアンチセンスオリゴヌクレオチドによって救済された。核–細胞質間輸送の異常は、ALSおよびFTDに向かう基本的な経路である可能性があり、薬物療法による介入を行いやすいと考えられる。
