構造生物学：低酸素誘導因子の構造的統合

低酸素誘導因子（HIF）は赤血球形成、血管新生、および代謝の転写プログラムを調節することで、細胞の低酸素ストレスへの順応を調整している。これらのプログラムは多くの腫瘍の増殖とプログレッションを促進することから、HIFは抗がん治療の魅力的な標的となっている。転写活性型のHIFは、HIF-αとARNT（別名HIF-1β）サブユニットから構成されている。本研究では、マウスのHIF-2α–ARNTとHIF-1α–ARNTのそれぞれのヘテロ二量体について、低分子が結合した状態およびそれらの低酸素応答配列も含めた状態の結晶構造を示す。高度に統合された四次構造は、HIF-2α–ARNTとHIF-1α–ARNTで共通しており、ARNTはそれぞれのHIF-αサブユニットの外側に巻き付いている。PASドメインが包み込む部位や、サブユニットのヘテロ二量体化により形成される二面間空洞など、低分子との結合が可能な5つの異なるポケットが観察された。DNA読み取りヘッドは回転して伸長し、遠位のPASドメインと協同して低酸素応答配列と結合する。ヒトのがんと関連するHIF-αの変異は、DNA結合およびPASドメインやポケットの安定性を確立する感受性の高い部位に位置する。

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