構造生物学：μオピオイド受容体活性化の際に起こるコンホメーション変化の伝播
Nature 524, 7565 doi: 10.1038/nature14680
μオピオイド受容体（μOR）はGタンパク質共役受容体で、構造的に多様な天然アゴニスト、あるいは合成アゴニストにより活性化される。こうしたアゴニストには内在性エンドルフィンペプチドやモルヒネ、メタドンなどが含まれる。不活性状態、あるいはアゴニストにより誘起された活性状態のμORについての最近の報告により、シグナル伝達過程の最初と最後の時点での受容体の構造が得られたが、これら2つの状態の間で連続的に起こる事象の動態についてはほとんど分かっていない。今回我々は溶液NMRを用い、両親媒性の膜に似た環境にある精製された受容体（マウス配列）標品について、μORの活性化過程を調べた。リガンドがない状態、高親和性アゴニストBU72だけが存在する状態、あるいはBU72とGタンパク質模倣ナノボディが共存する状態について、μORのスペクトルが得られた。我々の結果から、膜貫通セグメント5および6（TM5とTM6）でのコンホメーション変化（Gタンパク質の完全な結合に必要とされる）が、アゴニストとGタンパク質模倣ナノボディの両方の存在にほぼ完全に依存していることが明らかになり、アゴニスト結合ポケットとGタンパク質共役界面（TM5とTM6）間の連結がアロステリックで弱いことが示された。これはβ2アドレナリン受容体で観察された結果と同じである。意外なことに、アゴニストのみが存在する場合には、細胞内ループ1とヘリックス8が関与するスペクトル変化が見られ、これはTM5とTM6で起こる変化よりも大きいことが分かった。これらの結果は、細胞内ループ1とヘリックス8というドメインのどちらか、あるいは両方がGタンパク質との最初の相互作用に役割を担っている可能性を示しており、TM5とTM6は複合体形成過程の遅い段階だけに関係していると考えられる。細胞内ループ1とヘリックス8、あるいはこのどちらかとGタンパク質の間の最初の相互作用は、Gタンパク質の共役特異性に関わっている可能性があり、このことは他のファミリーAのGタンパク質共役受容体でも示唆されている。
