心疾患：亜鉛トランスポーターZIP12が慢性低酸素に対する肺血管の応答を調節する

低酸素環境に対する成体哺乳類の肺循環の典型的な応答は、肺細動脈の血管収縮と構造的リモデリングであり、これによって慢性の肺動脈圧の上昇（肺高血圧）と右心室の肥大が起こる。しかし、一部の哺乳類は低酸素誘発性肺高血圧に対して遺伝的抵抗性を示す。我々は、コンジェニック交配プログラムと比較ゲノミクスを用いてラットでこの遺伝的多様性を利用し、遺伝子Slc39a12が低酸素誘発性肺血管リモデリングの主要な調節因子であることを明らかにした。Slc39a12は亜鉛トランスポーターZIP12をコードする。今回我々は、低酸素誘発性肺高血圧に感受性のラット、ウシ、ヒトの肺細動脈モデルで、内皮細胞、平滑筋細胞、間質細胞などの多くの細胞タイプでZIP12の発現が上昇していることを報告する。肺血管平滑筋細胞のZIP12発現は低酸素依存的であり、低酸素に曝露した肺血管平滑筋細胞でZIP12を特異的に抑制すると、細胞内遊離亜鉛の増加と培養時の細胞増殖が抑制された。ZIP12発現の遺伝的阻害は、低酸素大気で飼育したラットで肺高血圧の発症を軽減した。哺乳類肺血管恒常性における亜鉛トランスポーターの基本的役割について新しく得られたこの意外な手掛かりから、肺高血圧の薬理学的管理のための新しい薬物標的が示唆される。

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