がん：オートファジー–リソソーム機能の転写制御は膵臓がんの代謝を駆動する

代謝恒常性を維持するための細胞ストレス応答経路の活性化は、多くのがんで重要な増殖・生存機構であることが明らかになりつつある。膵管腺がん（PDA）の発生には、保存された自己分解過程であるオートファジーのレベルが高いことが必要である。しかし、オートファジーの活性化およびPDA細胞の代謝の再プログラム化を引き起こす調節回路は分かっていない。今回我々は、PDAでのオートファジー誘導が、リソソームの生合成や機能の活性化と栄養の除去を協調させる、より広範な転写プログラムの一部として起こっており、これは転写因子のMiT/TFEファミリーによって仲介されていることを示す。ヒトPDA細胞では、MiT/TFEタンパク質（MITF、TFE3およびTFEB）は、それらの細胞質保持を制御する調節機構からは切り離されている。そのため、MiT/TFEタンパク質の核内への輸送増加は、PDAの増殖に不可欠な高レベルのリソソーム異化機能を誘導する遺伝子の緊密なネットワークの発現を駆動する。偏りのない全代謝産物プロファイリングから、MiT/TFE依存的なオートファジー–リソソーム活性化が細胞内アミノ酸プールの維持に特異的に必要であることが分かった。これらの結果は、MiT/TFEタンパク質が膵臓がんにおける代謝再プログラム化のマスター調節因子であることを明らかにするとともに、リソソームに収斂するクリアランス経路の転写活性化が進行性悪性腫瘍の新しい特徴であることを実証している。

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