免疫学：胚中心反応でのT–B細胞のもつれ合いとICOSL誘導性のフィードフォワード調節
Nature 517, 7533 doi: 10.1038/nature13803
胚中心（GC）反応は親和性に基づくB細胞競合を維持し、高親和性骨髄形質細胞（BMPC）を生み出す。濾胞性ヘルパーT（TFH）細胞がGC選択を調節する仕組みは明らかになっていない。今回我々は、競合的混合キメラを用いて、ICOSL（誘導性T細胞共刺激因子リガンド；別名ICOSLG）がTFHの分化を促進する役割の他に、個々のB細胞がGC反応に参加・競合してBMPCに分化するのにも重要であることを示す。さらに、カルシウムレポーターを用いる生体内画像化法を用いて、ICOSLがTFH–B細胞相互作用の「もつれ合い（entangled）」状態を促進することを明らかにする。このもつれ合い状態は、短時間だが広範囲に及ぶ表面的会合と、T細胞にとって意味のあるカルシウムスパイクとB細胞のCD40シグナルの獲得を特徴とする。もつれ合いの繰り返しは、競争を勝ち抜いたGC B細胞とTFH細胞との濾胞外縁部での共局在を促進し、GC B細胞をT細胞ヘルプへ接近しやすくする。GC B細胞上のICOSLは、CD40シグナルによって発現が増加する。接触依存的なヘルプとICOSLで制御されるもつれ合いの間のこのような正の細胞間フィードバックは、正の選択およびBMPCの分化を促進する。これは、高親和性B細胞受容体バリアントがICOSLhigh分画に高密度で存在すること、競合的キメラで数的に不利であるICOSL欠損GC B細胞もしくはBMPCが強力な親和性の補償を示すこと、またGC競合がICOSL無しで進行した場合にはその他の点では正常なGC反応で高親和性バリアントの選択が障害されるという観察結果により実証されている。もつれ合いがGC TFH–B細胞相互作用の基本的な形態であると実証されたことで、T–B相互作用動態と高親和性BMPC形成の正の選択の間をつなぐ分子がICOSLであることが明らかになり、この研究によってTFHが長期にわたる液性免疫の質を制御する経路が明らかになった。
