免疫学：広範囲インフルエンザ中和抗体の重複変異を介する迅速な発生
Nature 516, 7531 doi: 10.1038/nature13764
インフルエンザウイルスに対する中和抗体応答では、ヘマグルチニンの球状の頭部に結合する抗体が主流となっているが、ヘマグルチニンは連続的な抗原ドリフトを起こすため、インフルエンザワクチンは毎年組成を変えなくてはならない。最近、複数の研究室が、ヘマグルチニン茎部の保存された部位を標的とするまれなインフルエンザ中和抗体種について報告している。これらの抗体のほとんどが重鎖可変領域VH1-69遺伝子を使っており、また構造データは、これらの抗体が保存された重鎖相補性決定領域（HCDR）を介してヘマグルチニン茎部に結合することを示している。しかし、VH1-69抗体は高度に変異しており、一部の人々だけによってこの抗体が産生され、全員が産生することはないため、その発生には複数の体細胞変異が必要だろうと考えられている。この問題を検討するために、我々は単一ドナー由来の197の抗ヘマグルチニン茎部抗体を調べ、数個のVH1-69クローンの発生経路を再構築し、ほとんどのVH1-69抗体の初期発生に必要な2つの重要な要素を突き止めた。それらは生殖細胞系列にコードされているHCDR3中の54番目に当たる多型性が見られるフェニルアラニンと、98番目の保存されたチロシンである。また、HCDR2の52a番目のプロリンからアラニンへの単一変異は、ほとんどの場合、H1選択抗原に対する高親和性結合という性質を付与するのに十分であり、これは迅速な親和性成熟と一致する。意外なことに、これら以外の有益な変異がさらに蓄積し続け、反応性の幅が広がり、その結果、当初の変異群と54番目のフェニルアラニンの変異の両方が機能的に重複している。これらの結果は、VH1-69対立遺伝子多型、VDJ遺伝子セグメントの再構成および単一の体細胞変異が、広範囲中和抗体であるVH1-69抗体生成の3つの必要条件であることを示しており、親和性成熟の過程に予想外の重複性が見られることを明らかにしている。
