がん：単一核ゲノム塩基配列解読で明らかになった乳がんのクローン進化

乳房腫瘍コホートの塩基配列解読研究で、高頻度の変異が多数見つかっているが、腫瘍内のゲノム多様性については限られた手がかりしか得られていない。今回我々は、G2/M期の核を用いる全ゲノムおよびエキソームの単一細胞塩基配列解読法（nuc-seqと命名）を開発し、平均カバー率91％を達成した。この手法を用いて、単一の正常核、およびエストロゲン受容体陽性（ER⁺）の乳がんとトリプルネガティブの乳管がんから得た単一の腫瘍核について塩基配列を解読した。それと並行して、単一核のコピー数プロファイリングも行った。得られたデータは、異数体の再構成が腫瘍進化の初期に起こり、腫瘍塊がクローン増殖しても異数体は高度に安定したままであることを示している。対照的に、点変異は徐々に進化して、広範なクローン多様性を生み出している。標的単一分子塩基配列解読法を用いることで、多様な変異の多くは腫瘍塊内に低頻度（< 10％）で存在することが明らかになった。数理モデリングを用いたところ、トリプルネガティブ腫瘍細胞には変異率の増加（13.3×）が見られたが、ER⁺腫瘍細胞にはこうした変異率の増加は見られなかった。これらの知見は、乳がんの診断や治療処置、化学療法抵抗性の進化に関して重要な意味を持ってくる。

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