構造生物学：ヒトγセクレターゼの三次元構造

γセクレターゼ複合体は膜に埋め込まれたプロテアーゼで、プレセニリン1（PS1）、PEN-2、APH-1とニカストリンから構成され、多くの重要な細胞内機能を基質を切断することにより制御している。アミロイド前駆体タンパク質の切断に異常が生じるとアミロイドβが凝集するようになり、これは脳に蓄積して、その結果アルツハイマー病が引き起こされる。今回我々は、低温電子顕微鏡単粒子解析により決定された、無傷のヒトγセクレターゼ複合体の分解能4.5 Åでの三次元構造を報告する。γセクレターゼ複合体は、19個の膜貫通セグメント（TM）を持つ馬蹄型の膜貫通ドメインと、ニカストリンの一部である大型の細胞外ドメイン（ECD）からなる。ECDは、馬蹄形のTMにより形成された空洞のすぐ上に位置している。ニカストリンのECDは、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼのPSMAに代表されるペプチダーゼの大きなファミリーに構造的に類似している。この構造は、γセクレターゼ複合体が機能する際の機構を理解するための重要な基礎となる。

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