分子生物学：グルココルチコイド受容体進化における歴史的偶然性と生物物理学的基盤

偶然に起こった歴史的出来事が進化の過程を形成する仕組みを理解することは、進化生物学の主要な目標の1つである。遠い過去に何が起きたかを知り、進化が取り得た他の経路を描くことは困難であるため、進化の偶然性の程度と原因に関する直接的手がかりは実験系から得られるものに限られてきた。本論文では、祖先タンパク質の再構成、定向進化、生物物理学的解析を組み合わせて、新規タンパク質機能の過去の進化の過程で、「取り得た可能性のある」別の道を探索する。我々は以前に、祖先グルココルチコイド受容体（GR）でのコルチゾール特異性の進化が、許容的な置換に付随していたこと、そしてそうした置換は受容体機能には見かけ上は影響がなかったが、特異性のシフトをもたらす影響の強い変異にGRが耐えるために必要であったことを示した。今回我々は、祖先GRにつながり得る遺伝子型の集合では、歴史的な機能変化性置換を許容できた可能性のある、別の変異は極めてまれであることを示す。祖先タンパク質の数千の変異体のライブラリーには、歴史的な許容的置換はあったが、取ることが可能だった許容的遺伝型はなかった。我々は生物物理学的解析を用いて、許容的変異は少なくとも3つの物理学的要求（タンパク質構造の特定の局所要素の安定化、機能的コンホメーション間の正しいエネルギーバランスの維持、祖先の構造と派生体の構造の互換性）を満たす必要があり、許容的変異がまれであるのはこのためであることを見いだした。以上の結果から、GRの進化が起こりそうもない非決定的事象に強く依存していることが分かり、この偶然性はタンパク質固有の生物物理学的性質から生じると考えられる。

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