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医学：C9orf72ヌクレオチド反復構造は疾患の分子カスケードを開始させる
Nature 507, 7491 doi: 10.1038/nature13124
C9orf72に存在する6塩基反復配列伸長（HRE）である(GGGGCC)nは、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）の最もよく見られる遺伝的原因である。我々は、HREの構造多型がALS/FTDの病因や異常につながる分子機構を明らかにした。HREは、DNAとRNAからなる独特の構造のグアニン四重鎖を形成し、RNA•DNAハイブリッド（Rループ）形成を促進する。この構造多型は、HRE領域で転写が中断される転写産物の反復長依存性蓄積の原因となる。転写されたこれらの反復配列は、コンホメーションに依存する形でリボ核タンパク質に結合する。すなわち、重要な核小体タンパク質であるヌクレオリンは、HREグアニン四重鎖に選択的に結合し、患者の細胞では核小体ストレスの証拠が見られる。我々の結果は、独特なC9orf72 HRE構造多型が、DNAレベルとRNAレベルの両方で、ALS/FTD病変につながる分子カスケードを開始することを明らかにしており、反復配列と関連した神経変性疾患の発症機序に関するモデルの基盤を提供している。
