がん：UV照射によって誘発された炎症は黒色腫で血管に沿った細胞遊走と転移を促進する
Nature 507, 7490 doi: 10.1038/nature13111
強い紫外線（UV）への断続的な曝露は、悪性黒色腫の発生における重要な発症因子である。メラノサイトでUV照射が発がんイニシエーションにつながるDNA変異を引き起こす能力を持つことは、すでに確証されているが、UV照射の微小環境への影響が黒色腫の発生病理に影響する仕組みについては、十分に分かっていない。本研究では、遺伝子操作によるマウスモデルで、原発性の皮膚黒色腫をUVに反復曝露すると、UVの発がんイニシエーションへの影響とは関係なく、転移の進行が促進されることを示す。UV照射は、管腔とは逆側の血管表面に沿った腫瘍細胞の増殖を促進し、肺転移の数を増加させた。この影響は、好中球の誘引と活性化に依存しており、UVにより損傷を受けた表皮角化細胞からのHMGB1（high mobility group box 1）の放出により開始され、Toll様受容体4（TLR4）により促進された。UVにより誘導された好中球が引き起こす炎症応答は血管形成を促し、黒色腫細胞が内皮細胞へ向かって移動して、細胞表面にある選択的な移動合図を使うのを促進する。我々の結果は、表皮角化細胞のUV照射が自然免疫系に感知される仕組みだけでなく、その結果起こる炎症応答が、黒色腫細胞と内皮細胞の相互作用を引き起こし、これが血管周囲への侵入につながることの仕組みについても明らかにしている。こうした現象は当初、組織病理学でヒト黒色腫におけるangiotropism（血管に沿った細胞の遊走現象を指す）として報告された。angiotropismは、これまで転移機構として正当に評価されてこなかったが、この過程は血管内異物侵入や血行性播種の可能性も上昇させる。多数の好中球や反応性の血管形成を伴い、潰瘍のある原発性ヒト黒色腫ではangiotropismが高頻度で起こり、転移リスクが高いことは、我々の結果と合致する。我々の研究は、黒色腫細胞で炎症が誘導する表現型可塑性やその内皮細胞との結合を標的とすることが、転移のプログレッションを特異的に妨げる合理的な戦略であることを示している。
