がん：急性白血病における前白血病造血幹細胞の同定

急性骨髄性白血病（AML）は前白血病段階の所見なしで診断されることが一般的であるため、起源となった細胞、発病時の異常の性質や生物学的影響、その後に起こる変異の前後関係についてはよく解明されていない。我々は、AML患者の血液に由来する高度に精製された造血幹細胞（HSC）、前駆細胞および成熟細胞分画がDNMT3Aの反復変異（DNMT3A^mut）を高い対立遺伝子頻度で含むが、AML芽球で見られるNPM1変異（NPM1c）は同時発生していないことを見いだした。DNMT3A^mutを持つHSCは、異種移植片による多系列細胞再構築性が変異のないHSCを超えていて、前白血病HSCであることが立証された。前白血病HSCは寛解した患者の検体で見つかり、これは前白血病HSCが化学療法後にも生存することを示している。従って、DNMT3A^mutはAML進化の早い時期に、おそらくはHSC中に生じ、それがクローン性に増殖した前白血病HSCのプールをもたらし、そこからAMLが進化する。我々の知見は、より強力な治療抵抗性を生じるさらなる遺伝的損傷が獲得される前に前白血病クローンを検出し、治療するための基本的枠組みを提供するものである。

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