がん：腫瘍微小環境中の免疫療法の標的をin vivoで明らかにする

最近の臨床試験で、T細胞上の抑制性受容体を標的とすることで、進行がんであるにもかかわらず、患者の一部で、持続的な応答を引き起こすことが示された。しかし、免疫抑制性の腫瘍でT細胞機能を制御する調節スイッチについてはよく分かっていない。本研究では、このような抑制性機構が腫瘍微小環境で体系的に発見できることを示す。我々は、プールされた短鎖ヘアピンRNA（shRNA）のin vivoスクリーニング法を考案した。このスクリーニングでは、腫瘍抗原を認識した際のT細胞増殖に対する抑制の解除により、負の調節因子を標的とするshRNAがマウス腫瘍で大量に発現されるようになっている。このようなshRNAを、T細胞が浸潤した腫瘍または対照組織から得られたshRNAカセットの大規模塩基配列解読により明らかにした。標的遺伝子の1つであるPpp2r2dは、PP2Aホスファターゼファミリーの調節性サブユニットの1つである。腫瘍でPpp2r2dをノックダウンすると、T細胞のアポトーシスが抑制され、T細胞が増殖するのに加えて、サイトカイン産生が亢進した。従って、免疫機能の重要な調節因子は、関連する適切な組織微小環境で見つけ出すことができる。

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