分子生物学：アプラタキシンはアデニル化されたRNA–DNA接合部を解いてゲノムの完全性を維持する

真核生物ゲノムの正確な維持と伝達は、ATP依存性DNAリガーゼ群による3段階のDNA連結反応によって保証されている。矛盾しているようだが、DNAリガーゼが異常なDNA末端を持つ切れ目のあるDNA構造に遭遇すると、DNAリガーゼの触媒作用はDNA損傷を生成あるいは悪化させる可能性がある。これは連結の失敗によって、化学的に付加された毒性の5′-アデニル化（5′-AMP）DNA損傷が生じるために起こる。アプラタキシン（APTX）はDNAのアデニル化を逆行させるが、脱アデニル化修復がどのようにして起こるかはよく分かっていない。本研究では、非常に頻繁に起こるDNAへのリボヌクレオチド挿入による損傷の、RNアーゼH2依存的な除去修復（RER）に対するAPTXの重要性を調べた。我々は、リガーゼが、RNアーゼH2による切断に特徴的なリボースを含むアデニル化5′末端を生成することを示す。APTXはアデニル化されたRNA–DNAを効率的に修復し、RNA–DNA損傷応答で作用し、細胞の生存を促進し、RERを行っている出芽酵母でS期チェックポイントの活性化を防止する。ヒトAPTX–RNA–DNA–AMP–Zn複合体の構造機能解析からは、RNA–DNA接合部でアデニル化を検出し逆行させる機構が明らかになった。これにはA型RNA結合と適切なタンパク質の折りたたみ、コンホメーション変化が関わっており、いずれもが遺伝性の APTX変異により影響を受ける。以上より、今回の結果はアデニル化したRNA–DNAの蓄積は、神経疾患に関与し得ることを示している。

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