構造生物学：ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性化とアロステリック調節

結晶学における最近の進展とGタンパク質共役受容体（GPCR）の構造が入手可能となっていることにもかかわらず、GPCRの活性化過程の機序はほとんど分かっていない。実際、完全に活性化したコンホメーションで結晶化されたGPCRはβ₂アドレナリン受容体（β₂AR）とロドプシンだけである。本論文では、酵母細胞表面ディスプレイを用いるコンホメーション選択によって単離されたGタンパク質模倣ラクダ抗体フラグメントにより安定化されたヒトムスカリン性アセチルコリン受容体M2について、アゴニストを結合した活性化状態の構造を報告する。この構造から、細胞内表面での予想されていた変化に加えて、細胞外領域およびオルソステリックな結合部位での、β₂ARやロドプシンの活性化状態で観察されたよりも大きなコンホメーション変化が明らかになった。また、オルソステリック・アゴニストのiperoxoと、正のアロステリック調節因子LY2119620が同時に結合したM2受容体の構造も明らかになった。この構造からは、iperoxoを結合した受容体の細胞外前庭中にある、ほとんど形ができている結合部位をLY2119620が認識し、この外側の結合ポケットをわずかに収縮させることが示された。これらの構造から、ムスカリン性受容体の活性化機序とアロステリック調節に関する重要な考察が得られる。

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