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創薬：K-Ras (G12C)阻害剤はGTP親和性とエフェクター相互作用をアロステリックに制御する
Nature 503, 7477 doi: 10.1038/nature12796
低分子量GTPアーゼK-Rasに生じた体細胞変異は、ヒトのがんで見られる最も一般的な活性化病変で、標準的な治療に対して低い応答性を示すことが多い。このがん遺伝子はGTP/GDPに対してピコモルの親和性を示し、既知のアロステリック調節部位を持たないことから、この遺伝子を標的とする取り組みは困難に直面してきた。発がん性変異により、GTP加水分解が障害されることで、Rasファミリータンパク質の機能的な活性化が引き起こされる。GTPアーゼ活性による調節が減弱化すると、Rasのヌクレオチド状態は、ヌクレオチドの相対的な親和性と濃度により強く依存するようになる。これにより、GTPがGDPに対して優位となり、活性のあるGTP結合型Rasの比率が上昇する。今回我々は、よく知られた発がん性変異体、K-Ras(G12C)に非可逆的に結合する小分子群の開発について報告する。これらの化合物の結合は変異体中のシステインに依存しており、そのため、野生型タンパク質には影響しない。結晶学的研究により、エフェクター結合スイッチ-II部位の真下に、以前のRasの構造では明白でなかった新たなポケットが形成されていることが明らかになった。これらの阻害剤がK-Ras(G12C)に結合すると、スイッチ-Iとスイッチ-IIの両方が妨害され、GTPよりGDPを選ぶ本来のヌクレオチド選択性が崩れて、Rafに結合できなくなる。我々のデータは、変異体特異的な方法で標的化し得る新規アロステリック調節部位がRasに存在することを構造的に確証している。
