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医学：2型糖尿病と肥満による寿命短縮に有効な低分子AdipoRアゴニスト
Nature 503, 7477 doi: 10.1038/nature12656
脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンは、アディポネクチン受容体AdipoR1に結合してAMPK経路を、またAdipoR2に結合してPPAR-α経路を活性化することにより、抗糖尿病作用を示す。血漿中のアディポネクチン量は肥満に伴って低下し、インスリン抵抗性や2型糖尿病の原因となる。従って、AdipoR1とAdipoR2に結合して活性化する経口摂取可能な低分子化合物があれば、2型糖尿病などの肥満関連疾患を改善できる可能性がある。今回我々は、経口投与でAdipoRアゴニスト活性を示す合成低分子化合物を複数見つけだした。これらの化合物の1つでAdipoRアゴニストのAdipoRonは、in vitroでAdipoR1とAdipoR2のどちらにも結合する。AdipoRonは、筋肉と肝臓でAMPK経路とPPAR-α経路を活性化するなど、アディポネクチンに極めてよく似た作用を示し、高脂肪食を与えられたマウスのインスリン抵抗性と耐糖能を改善した。このインスリン抵抗性、耐糖能の改善は、AdipoR1、AdipoR2のダブルノックアウトマウスでは全く起こらなかった。さらに、AdipoRonは遺伝的肥満のマウスモデルであるdb/dbマウスの糖尿病を改善させ、db/dbマウスに高脂肪食を与えた場合でも、寿命短縮を抑える効果を示した。従って、AdipoRonのような経口摂取できるAdipoRアゴニストは、2型糖尿病などの肥満関連疾患の効果的な治療法になると期待される。
