免疫：細胞固有の免疫はcGAMPの細胞間移送を介して近隣の細胞へ広がる
Nature 503, 7477 doi: 10.1038/nature12640
多細胞生物が病原性微生物に対して起動する自然免疫防御では、細胞が協調して働く必要がある。免疫細胞の協働を可能にするような情報交換は通常、病原体を感知した細胞によって分泌される可溶性タンパク質によって行われると考えられている。I型インターフェロン（IFN）などのサイトカインは、非感染細胞に病原体の攻撃を受ける可能性を知らせる役割を担っている。サイトカインはさらに、ケモカインと共に働いて、特殊化した免疫細胞に微生物感染を封じ込め、根絶するように指示することがある。病原体の感知をサイトカイン誘導へとつなぐ複数の受容体やシグナル伝達経路が存在する一方で、細胞質での核酸認識は、抗ウイルス免疫のマスター調節因子であるI型IFNの活性化に極めて重要であるらしい。細胞質のDNAは、その受容体であるサイクリックGMP-AMP（cGAMP）シンターゼ（cGAS）によって感知され、cGASはセカンドメッセンジャーであるcGAMP(2′-5′)の合成を触媒する。次いでこの分子は小胞体に局在する受容体のSTINGを活性化し、それによって抗ウイルス状態およびI型IFN分泌が誘導される。我々は、cGASによって合成されたcGAMP(2′-5′)が、これを産生した細胞から隣接する細胞へギャップ結合を通って移送され、そこでSTING活性化を促進してI型IFNシグナル伝達とは関係なく抗ウイルス免疫を誘導することを、マウスとヒトの細胞で見いだした。ギャップ結合のチャネル構成タンパク質であるコネキシンの積み荷特異性が低いことと一致して、検討したコネキシンの大部分は、近隣の細胞が行うこのバイスタンダー免疫を誘導できたので、この局所免疫協働作用は広範囲にわたって生理学的に起こっていることが分かった。まとめると、これらの結果はcGASによって引き起こされるcGAMP(2′-5′)移送は、転写に依存せずに水平方向へ抗ウイルス免疫を迅速に伝播するための宿主の新規な戦略であることを明らかにしている。
