遺伝学：スタチンに依存したGATM発現のQTLが、スタチン誘発性ミオパチーに関連する
Nature 502, 7471 doi: 10.1038/nature12508
スタチンは、血漿中の低密度リポタンパク質（LDL）濃度を下げ、心血管疾患リスクを低下させるために広く処方されており、広範囲にわたる患者で有効性が見られることが示されている。しかし、大きなリスクではないものの、スタチンは臨床的なミオパチーと2型糖尿病のリスクを上昇させる。LDL濃度には遺伝的要因がかなり影響するという証拠が得られているが、これまでの薬理ゲノム学的研究では、スタチンの効果または毒性に大きく影響する遺伝的変異がまだ見つかっておらず、スタチンに対する反応を調節する仕組みに関する情報もほとんど得られていない。今回我々は、シンバスタチン投与の臨床試験の被験者480名から得たリンパ芽球様細胞株を使って、遺伝子発現レベルの遺伝的関連にin vitroでのスタチン曝露が及ぼす影響をスクリーニングすることにより、スタチン治療の下流での標的を突き止めた。この解析で、rs9806699など、シンバスタチン曝露と相互作用する6個のeQTL（expression quantitative trait loci）が見つかった。rs9806699は、クレアチン合成の律速酵素をコードするグリシンアミジノトランスフェラーゼ遺伝子（GATM）のcis-eQTLである。この遺伝子座がスタチン誘発性筋毒性の発生に関連することが、2つの異なった集団で明らかになった（メタ解析、オッズ比 = 0.60）。さらに、肝細胞由来の細胞株でGATMをノックダウンすると、ステロール欠乏に対する転写応答が減衰することから、GATMが、スタチンによるコレステロール低下とスタチン誘発性ミオパチー感受性とを機能的に結びつけている可能性がある。
