細胞：多能性の確立におけるTET1およびTET2のNANOG依存的機能
Nature 495, 7441 doi: 10.1038/nature11925
多能性状態の分子制御は、ホメオドメイン含有タンパク質であるNANOG（体細胞の再プログラム化過程で基底状態の多能性の確立に不可欠な役割を担っている）などのマスター転写因子のコア回路に存在すると考えられる。NANOGのゲノム占有は詳細に調べられてきたが、NANOGに会合するタンパク質や、それらのNANOGを介する再プログラム化過程への寄与については比較的わずかなことしかわかっていない。高度精製技術および厳密なコンピューターアルゴリズムを用い、我々はマウス胚性幹細胞でNANOGの信頼性の高いタンパク質相互作用パートナー分子を27個同定した。これらは、TET（ten-eleven translocation）ファミリーのメチルシトシンヒドロキシラーゼのTET1など、これまでNANOGの相互作用相手として報告されていなかった未知の分子19個を含む。我々は、NANOGとTET1の物理的会合を確認し、TET1が、NANOGとの相乗作用により、再プログラム化の効率を高めることを実証する。また、TET2とNANOGの物理的会合と再プログラム化の相乗効果も見いだし、TET2のノックダウンが、触媒活性を欠くTET1変異体とNANOGの再プログラム化相乗作用を消失させることを実証した。これらの結果は、NANOGとTET1/TET2タンパク質の間の物理的相互作用が、TET1/TET2の触媒活性依存的に再プログラム化を促進することを示している。TET1とNANOGは、胚性幹細胞で多能性の維持および細胞系譜拘束の両方に関連する遺伝子がゲノム上に占める遺伝子座を共同で占有し、TET1の結合は、NANOGが存在しない場合には減少する。NANOGとTET1を共発現させると、最高位の共通標的遺伝子座であるEsrrbおよびOct4（別名Pou5f1）での5-ヒドロキシメチルシトシンのレベルが上昇し、ナイーブ型多能性への再プログラム化前に、それらの発現のプライミングが引き起こされる。我々は、TET1がNANOGによって動員され、主要な再プログラム化標的遺伝子の一部の発現を高めると考える。これらの結果は、NANOGの再プログラム化機構を理解する手がかりになり、ナイーブ型多能性の確立に5-メチルシトシンヒドロキシラーゼが担う新しい役割を明らかにしている。
