細胞：ヒトiPSC由来のTLR3欠損CNS細胞で見られるHSV-1に対する内因性免疫の障害
Nature 491, 7426 doi: 10.1038/nature11583
toll様受容体3（TLR3）を介する免疫に先天的な異常がある小児は、単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）への初回感染過程でHSV-1脳炎（HSE）にかかりやすい。我々は、HSEの発症機序にCNSに常在する非造血系細胞が関与しているという仮説を検討した。まず、TLR3欠損患者およびUNC-93B欠損患者と対照者の皮膚線維芽細胞から人工多能性幹細胞（iPSC）を得た。これらのiPSCは分化して、神経幹細胞（NSC）、ニューロン、アストロサイトおよびオリゴデンドロサイトの非常に純度の高い細胞集団になった。dsRNAアナログであるポリイノシン：ポリシチジン酸（poly(I:C)）刺激に応答して起こるインターフェロンβ（IFN-β）やIFN-λ1の誘導は、検討したすべての細胞でTLR3およびUNC-93B依存的だった。しかし、HSV-1感染に応答して起こるIFN-βおよびIFN-λ1の誘導は、UNC-93Bを欠くニューロンとオリゴデンドロサイトで選択的に障害されていた。このような細胞では、HSV-1感染への感受性も対照に比べてより高かったが、UNC-93Bを欠くNSCやアストロサイトでは対照と同程度だった。TLR3を欠くニューロンは、HSV-1感染感受性であることもわかった。UNC-93B欠損細胞およびTLR3欠損細胞は、対応する野生型対立遺伝子で救済されることから、この遺伝学的異常がpoly(I:C)刺激およびHSV-1感染の際の表現型を引き起こしていることが明らかになった。このウイルス感染表現型は、外因性のIFN-αあるいはIFN-β（IFN-α/β）処理によっても救済されたが、IFN-λ1処理では救済されなかった。したがって、CNS（特にニューロンやオリゴデンドロサイト）での、HSV-1に対するTLR3およびUNC-93B依存的なIFN-α/βによる内因性免疫の障害は、TLR3経路に欠損がある小児でのHSE発症機序の基盤である可能性がある。
