Letter
細胞：病原性LRRK2によって引き起こされるヒト神経幹細胞の進行性変性
Nature 491, 7425 doi: 10.1038/nature11557
核構造の異常は、多数のヒト疾患の発現に加えて加齢にも相関することが示されている。したがって、発現が加齢と相関する疾患は、時間の経過につれて出現する核異常に関係する可能性がある。我々は、家族性および孤発性のパーキンソン病や、成体マウスでの神経新生障害に関連がある、LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）の優性突然変異（G2019S、2019番目のアミノ酸がグリシンからセリンに置換）に着目することで、加齢関連疾患における核構成を評価することにした。本論文では、パーキンソン病患者に由来する人工多能性幹細胞（iPSC）の作製とヒト神経幹細胞（NSC）集団におけるLRRK2(G2019S)変異の影響について報告する。変異を持つNSCには、プロテアソームへの侵襲に対する感受性の増加とともに、核膜構成、クローン性増殖および神経分化における継代依存的な異常が見られた。疾患表現型は、パーキンソン病iPSCで、LRRK2(G2019S)変異を標的として、その野生型で修正することで救済され、また、ヒト胚性幹細胞にLRRK2(G2019S)変異を標的ノックインすると再現された。ヒトの脳組織を調べたところ、パーキンソン病と臨床的に診断された患者で核膜の損傷が見られた。以上の結果は、核がパーキンソン病の病因に関与するこれまでに知られていなかった細胞内小器官であることを明らかにしており、パーキンソン病の診断と、核という基本的な細胞構造を標的とする治療法開発のための新たな道を開く可能性がある。
