医学：破壊作用のある巨大分子阻害剤によるIgE–受容体複合体の解離促進
Nature 491, 7425 doi: 10.1038/nature11546
IgE抗体は、マスト細胞と好塩基球に主に見られる高親和性IgE Fc受容体（FcεRI）に結合し、アレルギー応答の炎症カスケードを誘発する。IgE–FcεRI結合の阻害剤は複数見つかっていて、抗IgE治療用抗体（オマリズマブ）は重度のアレルギー性喘息の治療に使われている。しかし、アレルゲン暴露の前に細胞を予備刺激してしまう、すでに形成されたIgE–FcεRI複合体は解離が非常に遅く、拮抗作用だけによる阻害剤では破壊できない。IgE-Fcのコンホメーションは柔軟性が高いことから、阻害はアロステリック機構、あるいはほかの非古典的機構によって起こるだろうと考えられる。今回我々は、改変タンパク質である阻害剤DARPin E2_79が、非古典的阻害機構によって作用し、IgE–FcεRIの相互作用を遮断するだけでなく、すでに形成されているリガンド–受容体複合体の解離を能動的に促進することを明らかにする。E2_79–IgE-Fc3-4複合体の構造から、非対称的なIgE–FcεRI複合体には2か所の等価でないE2_79部位が存在し、部位1は受容体から離れているが、部位2は一部が受容体と立体的に重なり合うと推定された。この構造からはアロステリック阻害機構が示唆されるが、変異研究と定量的動態モデリングから、E2_79の作用は部位2だけで起こる解離促進機構によることが示された。これらの結果は、高親和性IgE–FcεRI複合体を能動的に解離させてアレルギー反応を阻害できることを明らかにしており、タンパク質–タンパク質複合体は一般的に巨大分子阻害剤による能動的破壊をもっと受けやすいのではないかという可能性を示している。
