医学：赤毛/白い肌の遺伝的背景で黒色腫形成を引き起こす紫外線非依存的な経路
Nature 491, 7424 doi: 10.1038/nature11624
白い肌で、赤毛、そばかすがあり、日焼けしにくい人（「赤毛/白い肌」表現型）は、ほかのすべての色素沈着型と比べて、黒色腫を発症するリスクが最も高い。遺伝学的には、この表現型はMC1R（melanocortin 1 receptor）遺伝子を不活化する多型によって生じることが多い。MC1Rは、環状AMP産生を誘発するGタンパク質共役受容体をコードしており、この受容体は色素産生を制御している。「赤毛/白い肌」多型のように、受容体の活性が最小限であると、赤/黄色のフェオメラニン色素が産生されるが、MC1R活性が増加すると、黒/茶色のユーメラニン色素の産生が促進される。フェオメラニンは、ユーメラニンと比べて、紫外線を遮蔽する能力が弱く、また、紫外線A波に誘導される活性酸素種の産生を増やすことが示されている。しかし、いくつかの観察から、黒色腫のリスクが、完全に紫外線依存的であるとは言い切れなくなっている。例えば、非黒色腫の皮膚がんとは異なり、黒色腫は日光に暴露された皮膚のみに生じる訳ではなく、また、紫外線照射シグネチャーを持つ変異が発がんドライバーであることはまれである。黒色腫のリスクと紫外線暴露との間に関連があることに疑いはないが、紫外線照射非依存的な事象が重要な役割を担っている可能性が高い。本論文では、Mc1r遺伝子に不活化変異のあるマウス（このマウスは「赤毛/白い肌」のヒトに類似した表現型を示す）に、最もよく見られる黒色腫がん遺伝子BRAFV600Eのメラノサイトを標的とした条件的対立遺伝子を導入した。このマウスでは、追加的な遺伝子の異常や紫外線暴露がなくても、高い発生率で侵襲性黒色腫が観察された。紫外線照射非依存的な発がん機構を調べるために、アルビノ対立遺伝子を導入した（この対立遺伝子は、Mc1re/eの遺伝的背景で、すべての色素産生を阻害する）。フェオメラニン合成が選択的に欠失すると、黒色腫の発生が妨げられた。さらに、正常なMc1re/eマウスの皮膚には、アルビノ-Mc1re/eマウスの皮膚よりも、DNAおよび脂質の酸化的損傷が有意に多く見られた。これらのデータは、フェオメラニン色素経路が、酸化的損傷機構により、黒色腫形成に紫外線非依存的な発がん作用を及ぼしていることを示唆している。紫外線からの保護が重要であることは変わらないが、黒色腫を最適に防御するためにはさらなる戦略が必要であるかもしれない。
