免疫：カスパーゼ11は、カスパーゼ1がない場合にはサルモネラ菌感染に対する感受性を上昇させる
Nature 490, 7419 doi: 10.1038/nature11419
インフラマソームは細胞質に見られる多タンパク質複合体で、NOD（nucleotide-binding oligomerization domain）様受容体（NLR）によって会合し、カスパーゼ1の活性化により、細胞内に侵入した病原体や危険シグナルに対して自然免疫応答を開始させる。カスパーゼ1の活性化は炎症促進性サイトカインであるインターロイキン(IL)-1βとIL-18の成熟と放出につながり、ピロトーシスと呼ばれる炎症性の溶菌細胞死が起こる。最近、リポ多糖が誘発する致死作用に必要とされる炎症促進性カスパーゼであるカスパーゼ11を活性化する、新しい非典型的インフラマソームが報告された。またこの研究では、以前に作製されたカスパーゼ1ノックアウトマウスでは、機能を持つCasp11（Casp4とも呼ばれている）対立遺伝子も失われていて、このマウスが機能的にはCasp1 Casp11ダブルノックアウトマウスであることも明らかにされた。このようなマウスは、病原性細菌であるネズミチフス菌（S. enterica serovar Typhimurium、あるいはS. typhimurium）などの病原性微生物に感染しやすくなることが以前の研究で示されているが、このような表現型にカスパーゼ1とカスパーゼ11がそれぞれどのようにかかわっているのかはわかっていない。今回我々は、カスパーゼ11の非標準的な活性化が、ネズミチフス菌感染時のマクロファージの細胞死の一因となっていることを明らかにした。マクロファージでのカスパーゼ11活性化には、Toll様受容体4（TLR4）と、TRIF（TIR-domain-containing adaptor-inducing interferon-β）に依存するインターフェロンβ産生が不可欠だが、プロカスパーゼ11発現にはこれらはある程度必要なだけであり、このことはカスパーゼ11のインターフェロン誘導性活性化因子の存在と一致している。また、Casp1−/−マウスは、炎症促進性カスパーゼを両方とも欠失したマウス（Casp1−/−Casp11−/−）に比べて、ネズミチフス菌への感染がずっと起こりやすい。このCasp1−/−の表現型は、細菌数の増加、感染組織での細胞外細菌微小コロニーの形成、好中球による細菌クリアランスの異常を伴っていた。これらの結果は、カスパーゼ11に依存した細胞死は、カスパーゼ1を介した自然免疫が起こらない宿主では有害であり、その結果として条件的細胞内病原菌の細胞外での複製が起こるようになる。
