免疫：インフラマソームによる炎症性脂質メディエーターのin vivoでの迅速な誘導
Nature 490, 7418 doi: 10.1038/nature11351
宿主のインフラマソームによる微生物由来産物の検知は、自然免疫監視の重要な機序である。インフラマソームは、プロテアーゼであるカスバーゼ-1（CASP1）を活性化し、これがサイトカインのインターロイキン(IL)-1βやIL-18のプロセシングを行い、ピロトーシスと呼ばれる溶解性の宿主細胞死が開始される。我々は、in vivoでのCASP1の新規な機能を明らかにするために、NAIP5（NLR family, apoptosis inhibitory protein 5）/NLRC4（NLR family, CARD-domain-containing 4）インフラマソームの特異的なリガンドである細菌由来のフラジェリンを細胞質へ導入する方法を開発した。本論文では、フラジェリンによる全身性のインフラマソーム活性化が、血管内から腸や腹腔内への体液喪失をきたす結果、マウスが30分以内に急死することを示す。この予想外の反応は、インフラマソームの構成因子であるNAIP5、NLRC4およびCASP1に依存するが、IL-1βやIL-18の産生とは無関係である。インフラマソーム活性化は数分以内に「エイコサノイド・ストーム」、つまりプロスタグランジンやロイコトリエンなどのシグナル伝達脂質の異常な放出を引き起こし、これが急速な炎症と血管内からの体液喪失をもたらす。プロスタグランジン生合成に重要な酵素であるシクロオキシゲナーゼ1を欠損するマウスは、フラジェリンもしくは炭疽菌致死毒素によって引き起こされる全身性のインフラマソーム活性化が引き起こす急激なこれらの病的変化に対して抵抗性を示す。インフラマソーム依存的なエイコサノイド生合成は、常在性腹腔マクロファージでの細胞質ホスホリパーゼA2の活性化によって仲介され、こうしたマクロファージはエイコサノイド生合成酵素の高発現によって、エイコサノイド産生のために特異的にプライミングされる。したがって、今回の結果は、エイコサノイドがインフラマソームのこれまで知られていなかった細胞種特異的シグナル伝達の産物であり、in vivoで生理学的に注目すべき帰結をもたらすことを明らかにしている。
