Article 薬学：副作用にかかわる標的に対する薬物活性の大規模予測とその検証 2012年6月21日 Nature 486, 7403 doi: 10.1038/nature11159 薬物有害反応が予測される、意図されなかった「オフターゲット」の発見は、経験的方法のみでは困難である。薬物は複数のタンパク質標的に作用することがあり、そのうちのいくつかは従来の分子的評価基準では関連付けられない可能性がある。また、副作用に関与しているタンパク質の数は非常に多い。本論文では、コンピューターモデルを使って、市販されている656種類の薬物について、73個の意図されなかった「副作用」関連標的に対する活性の予測を行った。こうした予測のおよそ半分は、この予測法へのなじみがない自社独自のデータベースあるいは新しい測定法のどちらかによって確認された。これらの新しいオフターゲットに対する親和性は1 nM〜30 μMの範囲であった。我々は、関連性を調べるために、任意の薬剤について、既知の標的のどれよりも副作用をよく説明できる新規オフターゲットの順位付けをするための関連付け評価基準を開発し、薬物–標的–薬物有害反応のネットワークを作成した。これらの新規関連付けの中には、合成エストロゲンであるクロロトリアニセンの副作用の腹痛が、酵素シクロオキシゲナーゼ-1の新たに発見された阻害によるものだという予測がある。この阻害の臨床症状との関連は、ヒト全血の血小板凝集アッセイで実証された。今回の手法は創薬において問題となりやすい毒性のリスク回避に広く適用できる可能性がある。 Full Text PDF 目次へ戻る
